标签：氧气 化妆师 缺氧 他们 细胞 之歌 EPO HIF 唱响

氧气（O2）——碳基生命生存之必要元素。空气稀薄之时，每个大喘气的细胞都在无声的痛苦呐喊：“我缺氧！”

这时，最先接受危险报警信号的是善解人意的颈动脉体（Carotid body）——颈部两侧大血管，它直接上报于大脑指挥系统，随后便紧急调节呼吸速率以提高供氧速率。

但在长期缺氧窒息的环境中，此应急举措根本就是杯水车薪，身体只能另谋他策。接着肾脏就开始马不停蹄地分泌促红细胞生成素（EPO），以刺激骨髓产生更多红细胞，以最大程度地捕获O2,让细胞得到喘息之机。

而身体对肾脏的具体动员过程，就是此次诺奖的核心所在。到底是谁在操纵着细胞里的低氧应答呢？考虑到每个蛋白的背后，都有基因在暗搓搓的运筹帷幄、指点方遒。想必EPO也不例外。

因而，首要之义便是要找到控制EPO基因开关的那把钥匙。此时，缺氧诱导因子1（HIF-1）带着面纱朝我们款款走来。

HIF1原是一对双胞胎。早已为人所知晓的HIF-1β（ARNT）是细胞内的常住居民（即固有表达），对氧气无感。无论氧气在或不在，它仍可搭档不同蛋白来拨动不同基因的开关。

而HIF-1α这位全新被发现的存在，却全天候24h都张开着氧气检测雷达。一旦氧气浓度下降，HIF-1α果断上调表达，并迅速进入核内，给EPO、VEGF（促血管生长）、GLUT1（促细胞摄入葡萄糖）等基因通报情况，让细胞多方位应对低氧带来的能量供给困难。

一旦机体内氧气浓度回复正常，就到了HIF-1α功成身退的时候了。为了隆重退场，HIF-1α先是邀请化妆师双加氧酶给其化了个淡妆（羟基化），而后又请化妆师E3泛素连接酶VHL化了个浓妆，即打上泛素化标签。

随后，妆容精致的HIF-1α在胞内蛋白酶体的拥抱下，正式迎接了死亡。从此深藏功与名，等待下次轮回的开始。

而当细胞内持续低氧时，HIF-1α就难以进行加氧反应，化妆师双加氧酶也只能干着急，毕竟化妆师再好，也是巧妇难为无米之炊，轮回的链条就此打断。

至此，细胞就进入了非常状态，而其所引发的身体反应就可能存在着潜在的伤害性。同样，化妆师E3泛素连接酶VHL的罢工（VHL基因突变），也是冯·希佩尔-林道病（VHL）遗传性肿瘤综合征接踵而来的重要原因。

也许，这就是癌细胞的缺氧保护机制吧。众所周知，肿瘤内部的细胞可是活得非常惨，整个都处于珠穆拉玛峰那样极度缺氧的状态。

这时，持续存在的HIF-1α与HIF-1β相结合，就开启了促血管生长VEGF等基因的表达。而一旦新生血管形成，肿瘤就抓住了“死中求生”的救命稻草，不仅滋润的活下去，还嚣张地转移着根据地，在机体里继续兴风作浪。

所以只有打破癌细胞的缺氧保护，冻结它获氧的能力，才有可能抑制它的生长，甚至杀死它。

此外，缺氧保护还与很多人体疾病有关。比如慢性肾衰竭患者常出现严重的贫血症状，正是与红细胞生成素（HPO）表达的下调有关。

综上，今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了细胞低氧研究这个领域，无疑会对相关研究有着极大的推动作用，有助于我们更好了解自身的各种生命活动，为某些癌症和疾病（如中风、慢性肾功能衰竭和心脏病）的治疗铺平道路。

参考文献：1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/2.https://www.nature.com/articles/d41586-019-02963-0

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