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抗乳腺癌候选药物的优化建模

2021-10-15 12:57:58  阅读:510  来源: 互联网

标签:候选 xlsx 乳腺癌 建模 活性 ADMET 化合物 ER


抗乳腺癌候选药物的优化建模
一、背景介绍
乳腺癌是目前世界上最常见,致死率较高的癌症之一。乳腺癌的发展与雌激素受体密切相关,有研究发现,雌激素受体α亚型(Estrogen receptors alpha, ERα)在不超过10%的正常乳腺上皮细胞中表达,但大约在50%-80%的乳腺肿瘤细胞中表达;而对ERα基因缺失小鼠的实验结果表明,ERα确实在乳腺发育过程中扮演了十分重要的角色。目前,抗激素治疗常用于ERα表达的乳腺癌患者,其通过调节雌激素受体活性来控制体内雌激素水平。因此,ERα被认为是治疗乳腺癌的重要靶标,能够拮抗ERα活性的化合物可能是治疗乳腺癌的候选药物。比如,临床治疗乳腺癌的经典药物他莫昔芬和雷诺昔芬就是ERα拮抗剂。
目前,在药物研发中,为了节约时间和成本,通常采用建立化合物活性预测模型的方法来筛选潜在活性化合物。具体做法是:针对与疾病相关的某个靶标(此处为ERα),收集一系列作用于该靶标的化合物及其生物活性数据,然后以一系列分子结构描述符作为自变量,化合物的生物活性值作为因变量,构建化合物的定量结构-活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)模型,然后使用该模型预测具有更好生物活性的新化合物分子,或者指导已有活性化合物的结构优化。
一个化合物想要成为候选药物,除了需要具备良好的生物活性(此处指抗乳腺癌活性)外,还需要在人体内具备良好的药代动力学性质和安全性,合称为ADMET(Absorption吸收、Distribution分布、Metabolism代谢、Excretion排泄、Toxicity毒性)性质。其中,ADME主要指化合物的药代动力学性质,描述了化合物在生物体内的浓度随时间变化的规律,T主要指化合物可能在人体内产生的毒副作用。一个化合物的活性再好,如果其ADMET性质不佳,比如很难被人体吸收,或者体内代谢速度太快,或者具有某种毒性,那么其仍然难以成为药物,因而还需要进行ADMET性质优化。为了方便建模,本试题仅考虑化合物的5种ADMET性质,分别是:1)小肠上皮细胞渗透性(Caco-2),可度量化合物被人体吸收的能力;2)细胞色素P450酶(Cytochrome P450, CYP)3A4亚型(CYP3A4),这是人体内的主要代谢酶,可度量化合物的代谢稳定性;3)化合物心脏安全性评价(human Ether-a-go-go Related Gene, hERG),可度量化合物的心脏毒性;4)人体口服生物利用度(Human Oral Bioavailability, HOB),可度量药物进入人体后被吸收进入人体血液循环的药量比例;5)微核试验(Micronucleus,MN),是检测化合物是否具有遗传毒性的一种方法。
三、需解决问题
问题1. 根据文件“Molecular_Descriptor.xlsx”和“ERα_activity.xlsx”提供的数据,针对1974个化合物的729个分子描述符进行变量选择,根据变量对生物活性影响的重要性进行排序,并给出前20个对生物活性最具有显著影响的分子描述符(即变量),并请详细说明分子描述符筛选过程及其合理性。
问题2. 请结合问题1,选择不超过20个分子描述符变量,构建化合物对ERα生物活性的定量预测模型,请叙述建模过程。然后使用构建的预测模型,对文件“ERα_activity.xlsx”的test表中的50个化合物进行IC50值和对应的pIC50值预测,并将结果分别填入“ERα_activity.xlsx”的test表中的IC50_nM列及对应的pIC50列。
问题3. 请利用文件“Molecular_Descriptor.xlsx”提供的729个分子描述符,针对文件“ADMET.xlsx”中提供的1974个化合物的ADMET数据,分别构建化合物的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN的分类预测模型,并简要叙述建模过程。然后使用所构建的5个分类预测模型,对文件“ADMET.xlsx”的test表中的50个化合物进行相应的预测,并将结果填入“ADMET.xlsx”的test表中对应的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN列。
问题4. 寻找并阐述化合物的哪些分子描述符,以及这些分子描述符在什么取值或者处于什么取值范围时,能够使化合物对抑制ERα具有更好的生物活性,同时具有更好的ADMET性质(给定的五个ADMET性质中,至少三个性质较好)。
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标签:候选,xlsx,乳腺癌,建模,活性,ADMET,化合物,ER
来源: https://blog.csdn.net/weixin_43292788/article/details/120781235

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